Fakat bence günümüz Azerbaycan’ı şekillendiren en önemli devlet Safeviler olmuştur. Safevi hanedanlığının (1501-1736) siyasi olarak kuruluşu 1502’de Şah İsmail’in Nahçıvan’da Akkoyunlu ordusunu yenmesiyle başlar. Safevi tarikatının şeyhi Şah İsmail, bölgede Osmanlılara karşı tutunabilmek için Sünni inancına karşı Şia inancını devlet politikası haline getirdi ve bölgede Şiiliği yaymaya çalıştı. Safeviler, Şiiliği bölgede gerekirse zorla yaymaya çalışmışlardır. 1606 yılında Gence’yi ele geçiren Safeviler Şençay Nehri kıyısında binlerce Sünni Türkmen’i katlettiler. Bu aşiretlerin başında Karakalpak, Şa’adlu, Pazuki, Kazak, Karamlu ve Hacılar gibi aşiretler geliyordu. Bu aşiretlerden 25 bin aile göçe zorlanmıştır. Bundan sonra bölge Osmanlı ve Safevi çekişmesine sahne olmuştur.
İran’ın Türkmenler arasında Şiayı yayarak Osmanlı Devletini dini açıdan zayıflatma siyasetinin doğuracağı tehlikeyi ilk kez Yavuz Sultan Selim fark etmiştir. Trabzon valiliği yaptığı sırada İran’ın bölgedeki çalışmalara yakinen tanık olan Yavuz, Padişah olunca ilk yaptığı iş, bu tehlikeyi bertaraf etmek için Şah İsmail ile savaşmış, Safevi ordularını Çaldıran’da yenmiştir. Bu zaferle doğu Anadolu ve Güney Azerbaycan’ı almış, Tebriz’e egemen olmuş, Kürtlerin’de Şiileştirilmelerini önlemiş oldu.
Yavuz’un oğlu Süleyman’da babasının politikasını takip etmiş ve İran’a düzenlediği seferle Bağdat’ı alarak tüm Azerbaycan’a egemen olmuş, İran’ın yayılmasını önlemiştir. Kanuni’nin 1554’te Karabağ’a girilmiş ve daha sonra Revan ve Nahçıvan Osmanlıların eline geçmiştir. Nahçıvan Seferi’yle Kars ile Arpaçay’a kadar uzanan saha Osmanlı topraklarına katılmıştır. Daha sonraki dönemlerde (Özdemiroğlu Osman Paşa komutasında) Şirvan, Azerbaycan, Dağıstan ve Gürcistan’da Osmanlı egemenliğini kurup güçlendirdi. Kırım Hanı Mehmed Giray’ın yardımı ile Karabağ, Mugan ve Kızılağaç’a kadar bütün Kuzey Azerbaycan’ı işgal etti.
Bu savaşlar Osmanlı padişahları Yavuz Sultan Selim, Kânûnî, IV. Murâd, III. Ahmed dönemlerinde aralıklarla yaklaşık 150 yıl (1514 – 1747) devam etti ve Azerbaycan toprakları kimi zaman Osmanlı, kimi zaman Safevi idaresine girdi. Şii-Sünni mücadelesinin en yoğun olduğu bu dönem oldu. 1590’da imzalanan Ferhat Paşa Antlaşması ile Tebriz, Karabağ, Gürcistan, Dağıstan ve Şirvan Osmanlılara bırakılmış böylece Osmanlı toprakları ilk kez Hazar denizine kadar genişlemiştir. Ancak 1603-1618 savaşları sonucunda bu topraklar tekrar Safevilerin eline geçmiştir. V. Murat döneminde 1623-1639 arasında Osmanlı’nın Azerbaycan’ı tekrar ele geçirmek gibi bir girişimi olduysa da, bölgeyi Safevi idaresinden geri almak mümkün olmamış 17 Mayıs 1639 da Kasr-ı Şirin Anlaşmasıyla Osmanlı- Safevi savaşları sona ermiştir.
1736 yılında Şah lll. Abbas’ın ölümü ile Safevi Devleti yıkılmış yerine bir Afşar Türkü olan Nadir Şah tarafından Afşar hanedanlığı kurulmuştur. 1747 yılında Nadir Şah’ın ölümü Azerbaycan’daki İran hakimiyeti sona ermiş Azerbaycan hanlıklara bölünmüştür. Azerbaycan hanlıkları kuzey ve güney diye iki grupta toplanabilir. Kuzeyde; Şeki, Gence, Bakü, Derbent, Kuba, Nahçıvan, Talış, Revan. Güneyde; Tebriz, Urumiye, Erdebil, Hoy vs. Hanlıkların kurulması, Azerbaycan’ın birliğinin bozulmasına ve kendi içlerinde siyasi çekişmelere yol açmıştır. İran’da ise bundan sonra Türkmenlerin egemenliği başlamış ve bir Türkmen aşiret olan Afşarlar (1736-1794) ve daha sonra Kaçarlar (1794-1925) ülkeye hakim olmuştur. Aslında İran tarihi incelendiğinde Kürtler (Med), Farisiler (Pers), Kürt-Farisi (Sasani), Türk (Safevi- Afşar ve Kaçarlar) egemen olmuştur. İran dediğimiz Farisi milletinin egemenliği yeni bir dönemdir. İran’ın kısa tarihini daha sonra işlemiş olacağız.
İbrahim Halil ER